CHIMIOTHERAPIE PREMIERE PAR CISPLATYL – NAVELBINE DE 30 CANCERS BRONCHIQUES N.P.C. LOCALEMENT AVANCES : résultats à distance

 

L. Vivès, P. Biel, G. Gay, M. Dufour, M. Graveaud, M. Bénichou, Y. Stambach, A. Didier, J. Vanche - Collège de pneumologie du Sud Ouest

 

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Introduction: L’apparition de la vinorelbine dans le traitement des cancers bronchiques non micro cellulaires remonte à 1988 avec l’étude princeps coordonnée par Depierre (1). D’autres essais

ont confirmé l’intérêt de cette drogue dans les stades métastatiques ou inopérables. Depuis 1990 nous avons entrepris de l’utiliser en situation néo-adjuvante pour des maladies localement avancées, non métastatiques. Nous rapportons les résultats à distance en termes de réponse et de survie.

 

But de l’étude: Appliquer une chimiothérapie première par Cisplatyl - Navelbine aux cancers bronchiques primitifs non micro cellulaires localement avancés ne pouvant bénéficier d’emblée d’une résection complète chirurgicale. Déterminer la faisabilité de cette chimiothérapie et la survie des malades.

 

Critères d’inclusion: Patients porteurs de carcinome bronchique non à petite cellule histologiquemcnt prouvé, avec une maladie localement avancée non métastatique, ayant au moins une cible mesurable, sans contre—indication à la chimiothérapie, d’age inférieur ou égal à 75 ans et de performance status OMS. inférieur ou égal à 2.

 

Critères d’exclusion: Chimiothérapie ou radiothérapie préalable, patients d’emblée opérables et résécables (de stade 1 ou 2), présence d’une métastase, patients inopérables asymptomatiques de stade 2, patients de stade 1, présence d’une affection néoplasique concomitante, toxicité préexistante (otologique  >3, neurologique >2)

 

Bilan initial: Examen clinique, ps. O.M.S., perte de poids, biologie, RP, fibrohronchique , TDM thorax crane abdomen, écho abdo, scintigraphie osseuse, bilan d’opérabilité (EFR, ECG), consultation chirurgicale pour les stades 3A.

 

Schéma de l’étude:

          - Chimiothérapie:             Cisplatyl   : 80 mg/m2     J1 –  J21 - J42
                                           Navelbine  : 25 mg/m2   J1 – J7 –  J14 – J21 - J28 - J35

 

- Evaluation de la réponse après la chimiothérapie (RP — TDM — Fibro):

I - sujets résécables: chirurgie + radiothérapie (pour les N+ ou recoupc +)

2 - sujets répondeurs non opérables: poursuite de la chimio + radiothérapie de clôture

3 - non répondeurs : arrêt de la chimiothérapie, radiothérapie si possible

 

- Evaluation de l’étude: la réponse était jugée sur le critères O.M.S. (avec pancl de dossier pour les répondeurs), la toxicité selon grade WHO, la survie sur le taux réel de survivants à deux ans et sur la médiane à partir des courbes.

 

Population étudiée: hommes 29, femmes 1; age moyen 63 ans (extrêmes 40 - 75). Histologie: -épidcrmoides 25 - adénocarcinomes: S. Perte de poids initiale assez importante puisque le quart des

malades avaient perdu plus de 10% de leur poids ( >10%: 26%, de ~ à 10%: 37%, <5%: 37%). Etat de dépendance ps. O.M.S.: 0: 31% I: 46% — II: 23%. Taille des tumeurs: T4: 2, T3: 22, T2: 6. Envahissement ganglionnaire médiastinal: N3: 7, N2: 10, N1: 4, NO: 9. Stades:  - IIIA: 19  -  IIIB: 10 -  II inopérable symptomatique: 1. Sujets opérables et potentiellement résécables après avis chirurgical: 8. Sujets opérables mais non résécables au départ: 7. Soient 15 malades au total pouvant espérer une chirurgie curative après la chimiothérapie.

 

Chimiothérapie: 60 cycles ont été délivrés pour les 30 malades. Toxicité: létale 0; limitante 41 (simple report: 35% report avec réduction de dose: 25%); neutropénie 27 (grade 4:11% agranulocytose fébrile: 2). Résultats: réponses objectives: 12 soient 40% (R.C.: 1 R.P.: 11); stade IIIA : 37% stade IlIB: 50%; progressions: 11(37%); réponses minimes: 7. Malades opérables et résécables avant la chimiothérapie: 8, opérables après 7, opérés et réséqués 4 (3 refus et une progression); non résécables avant la chimiothérapic 22, rendu résécable grace à la chimiothérapie: 1 (down staging), opéré O (refus).

 

Traitements après la chimiothérapie: Nous n’avons pu faire opérer que 4 malades (tous ont pu bénéficier d une résection complète suivie de radiothérapie). 13 non répondeurs ont reçu une radiothérapie de clôture, 9 ont continué la chimiothérapie quelques cycles supplémentaires, 2 ont refusé la poursuite des soins, 2 ont progressé très vite. Four les 8 répondeurs non opérés, le maintient moyen de la réponse a été de 6 mois, la nature des progressions était alors: locale 20% et métastatique 80%.

 

Etude de la survie (29 évaluables): -  Médiane: 10,5 mois pour la totalité. Selon le stade: IIIA 14 mois, IIIB 8 mois. Selon la réponse à la chimiothérapie: répondeurs 15,5 mois, non répondeurs 6 mois. Selon le traitement post chimio: - chirurgie >2 ans (non archivée) - radiothérapie 8 mois - chimiothérapie 9 mois. Survie à 2 ans: 24% pour la totalité - opérés 75% - stade IIIA 28%, stade IIIB 20% - répondeurs 45% - non répondeurs 10%.


       

Discussion:     la chimiothérapie des stades III des CBPNPC concerne des groupes de malades assez peu homogènes, et les études sont souvent disparates. C’est pour cette raison que Kriss et Gralla (2) ont étudié les N2 cliniques avec le M.V.P., obtenant sur leurs dernières séries des taux de réponses à77% avec plus de 40% de survie à 2 ans, ces résultats étant confirmés récemment par Burkes (3). Les autres études sont moins homogènes, les taux de réponses vont de 32 à 80% et sont souvent mal corrélés avec les survies: par exemple Reboul (4) enregistre 66% de réponses avec un protocole combiné radio chimiothérapie pour une médiane de survie à il ,4 mois et 27,5% de survie à 2 ans. Nos résultats se situent dans la ‘moyenne basse”, ceci pour deux raisons: d’une part nous avons enregistré un nombre important de refus d’opérer de la part des malades (50%) d’autre part nous avons indu des malades symptomatiques avec un amaigrissement notable, qui apparaît lié à une mauvaise survie comme le souligne Kleisbauer (5) dans l’étude du G.F.P.C. Néanmoins l’association Cisplatyl Navelbine apparaît faisable comme chimiothérapie première, avec une toxicité acceptable, un taux de réponses de 40%, et la possibilité de “down stagging” dans 3% des cas. Le taux de progressions de 37% pose problème en situation préopératoire et incite à ne pas préconiser ce protocole à des malades opérables et résécables d’emblée. De même il est assez surprenant d’enregistrer un meilleur taux de réponses dans les stades IIIA (37%) que dans les stades IIIB (50%), Ces taux n’étant pas corrélés avec la survie (14 mois contre 8 mois).

 

Conclusion: l’association cisplatylnavelbine a été utilisée comme chimiothérapie première pour 30 malades atteints de CBPNPC localement avancés. Elle apparaît faisable dans cette situation. Elle n’allonge pas la survie de façon significative, mais reste dans une fourchette comparable aux autres études (14 mois pour les stades IIIA, 8 mois pour les stades IIIB). Cc travail confirme que la résection complète chirurgicale procure les survies prolongées (>75% à 2 ans) et que la réponse à la chimiothérapie multiplie par 3 l’espérance de vie (15,5 contre 6 mois). Cependant, les survies globales des stades III soumis à la chimiothérapie restent inférieures à I an posant le problème de l’évolution des stratégies thérapeutiques vers d’autres objectifs de soins que le seul allongement de la survie, et en particulier celui de l’amélioration de la qualité de vie.

 

 

Bibliographie:

 

1 - Depierre A, Lemarié E, Dabouis G et aIl.. Efficacy of Navelbine in non small cell lung cancer. Semin. Oncol. 16: 33—36, 1989 (suppl. 4)

 

2 - Pisters KMW. Kris MG, Gralla R et ail. Preoperative chemotherapy in stage IILA non small cell lung cancer: an analysis of a trial with clinically apparent médiastinal node involvement, in Salmon SE (ed) : Adjuvant Therapy of Cancer VI.. Philadelphia, PA, Saunder, 1990, pp 133—137.

 

3 - Burkcs RL, Ginsberg R Shepard FA, Blackstein ME, Goldberg ME et ail. Induction chemotherapy with Mitomycin Vindesin, and Cisplatin for stage III unresectable non small cell lung cancer: results of the Toronto phase IL trial. J. of Clin Oncol. , vol 10, 4, 1992: pp 580—586.

 

4 - Reboul F, Vincent B, Chauvet B, Brewwer Y, Felix Faure C, Taulelle M. Concomitant chemoradiotherapy for inoperable non small carcinoma of the lung: results of continuous infusion cisplatinum in 85 patients. Abstract, 4 congrès international sur la chimiothérapie anti—cancéreuse. Paris février 1993.

 

5 - Kleisbauer JP, Thomas P., Pérol A., Taytard A, Poirier R, Collus MJ, Guérin E, Vergnenègre A, Balmes P, Caries P, Vergeret J, Giacchero G.. Association cisplatine mitomycine vindésine dans les cancers bronchiques non à petites cellules inopérables. Etude du groupe français de pneumo cancérologie. Rev. Mal. Resp. 1993, 10, 307-312

 

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